吸入气雾剂一步法与两步法灌装工艺差异对比及行业应用分析

加压定量吸入气雾剂（pMDI）是临床治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的核心给药制剂，具备起效迅速、靶向给药、全身副作用小等优势。目前国内吸入气雾剂工业化主流常温压力灌装工艺分为一步法（单步压力灌装）和两步法（分步压力灌装），两种工艺在生产流程、产品质量稳定性、设备投入、生产成本、工艺适配性上存在本质区别。随着氟利昂（CFC）淘汰、氢氟烷烃（HFA）环保抛射剂全面替代，一步法凭借优异的产品稳定性逐步成为行业主流，而两步法仍在低端制剂、小批量试产场景保留应用。本文全面剖析两种灌装工艺的原理、流程、核心差异、优缺点及适用场景，为吸入气雾剂生产工艺选型、质量管控及生产线搭建提供技术参考。

关键词

吸入气雾剂；压力灌装；一步法；两步法；抛射剂；制剂稳定性

一、吸入气雾剂灌装工艺概述

吸入气雾剂由药物原液、药用辅料、高压抛射剂、铝罐、定量阀门系统组成，生产核心难点在于抛射剂常温下易气化、罐内全程高压密闭、药液配比精度要求极高，严禁空气混入导致药物氧化、罐内压力波动、给药剂量偏差。

气雾剂工业化灌装分为冷灌法和常温压力灌装法两大类，冷灌法需要低温密闭环境，设备造价高昂、能耗大，目前国内药企极少使用；常温压力灌装法无需低温制冷，依托高压设备完成药液与抛射剂灌装，是目前量产首选，该工艺又细分为两步法与一步法：

两步法：先灌装药液、封口阀门，后二次高压补入抛射剂，分两道独立工序完成生产；

一步法：药液与抛射剂提前在高压配料罐内精准混合，一次性通过阀门灌入密封铝罐，单道工序完成全部灌装。

二、两种工艺详细生产流程

（一）两步法（传统分步灌装工艺）

两步法是氟利昂时代经典灌装工艺，诞生较早，工艺流程分为两大核心步骤，全程常温常压+高压两段作业：

第一步：药液灌装与阀门封口

在常压洁净车间内，将配制完成的药物溶液/混悬液直接灌装至空铝罐中，灌装完成后立即安装定量阀门，通过封口机构对罐口进行密封，此时罐内仅含有药液，无抛射剂，罐内压力与外界大气压一致。

第二步：高压补加抛射剂

将密封好的半成品罐体转运至高压充气工位，充气头与阀门接触进行密封，在恒定高压环境下，将液态HFA抛射剂通过阀门内部通道压入罐内，充气完成后，阀门自动回弹密封，最终完成整罐产品生产。

核心特点：药液和抛射剂分开灌装，罐体经历常压灌装-密闭封口-高压充气三个状态变化，工序分离，设备结构简单。

（二）一步法（一体化高压灌装工艺）

一步法为适配HFA新型抛射剂研发的现代化工艺，全程罐体提前密封，所有物料高压混合后一次性灌装，工艺流程：

前期预处理：空铝罐完成清洗、干燥后，提前安装阀门并封口密封，通过真空彻底排出罐内空气，杜绝氧气残留引发药物氧化降解；

高压预混料：在密闭高压配料系统中，按照处方精准配比药物原液、辅料与液态抛射剂，全程恒温恒压搅拌，保证混悬剂药物颗粒均匀分散、溶液剂体系完全互溶；

一体化灌装：将预混完成的均质料液，通过高压灌装头与阀门接触进行密封，一次性全部压入密闭铝罐，单工序完成所有物料灌装，无需二次加注。

核心特点：罐体全程密闭无敞口过程，药液与抛射剂提前均质混合，一次灌装成型，全程高压密闭环境作业。

三、一步法与两步法核心技术差异对比

从生产流程、质量控制、设备成本、产品性能等8个关键维度，对两种工艺进行全面对比，详见下表：

四、两种工艺优缺点深度分析

（一）两步法优缺点

优点

设备门槛低，前期投入小：设备分体设计，结构简单，无需高压一体化配料系统，生产线造价远低于一步法，适合中小型药企、研发实验室小批量试产；

工艺调试简单：药液和抛射剂可单独调节灌装量，处方初期研发阶段，可快速调整药液剂量、抛射剂压力，灵活开展处方摸索试验；

维修维护成本低：设备故障率低，零部件通用，日常检修无需专业高压设备运维人员。

缺点

产品质量短板突出：药液灌装敞口接触空气，极易导致药物氧化降解、药液吸收水汽，缩短产品保质期；混悬型气雾剂无法提前均质，仅靠成品振摇混合，储存过程中药物颗粒快速沉降，每次按压喷出药物剂量波动大；

剂量一致性差：两次独立灌装分别存在灌装误差，双重误差叠加导致同批次产品每罐药液浓度、罐内压力不一致，单罐可视为独立小批次，不符合高端制剂一致性评价要求；

生产洁净风险高：罐体敞口灌装阶段，环境中的微粒、微生物易进入罐内，增加产品污染风险，对车间洁净度管控要求更高；

适配性不足：老旧工艺适配传统CFC抛射剂，针对高挥发性、低溶解性的HFA环保抛射剂，混合效果极差，极易出现制剂分层、喷雾粒径不合格等问题。

（二）一步法优缺点

优点

产品质量稳定性拉满：全程密闭无氧生产，彻底杜绝药物氧化、吸潮问题，大幅延长产品有效期；高压预混工艺保证药液体系均匀，混悬剂长期储存不分层，喷雾粒径、每揿给药剂量一致性优异，完美满足药典及一致性评价要求；

配新型环保抛射剂：专为HFA氢氟烷烃抛射剂设计，解决HFA与药物溶解性差、易分层的行业痛点，是目前国内仿制药、创新药吸入气雾剂申报首选工艺；

自动化程度高，人工误差小：全线自动化连续生产，无需半成品人工转运，减少人为操作带来的污染与剂量偏差，适合大规模工业化量产；

罐内压力恒定：一次性灌装保证每罐内部压力完全一致，产品喷雾动力稳定，临床吸入效果无个体差异。

缺点

设备投资高昂：需要配套高压密闭配料系统、真空除气系统、一体化灌装主机，整条生产线造价是两步法的3-4倍，建厂前期资金压力大；

工艺调试难度大：物料提前混合后无法单独调整药液或抛射剂比例，处方固化后修改难度大，研发初期处方摸索灵活性不足；

运维要求高：高压密闭设备对密封件、压力控制系统精度要求严苛，需要专业技术人员定期维护，运维成本更高。

五、行业工艺选型建议

结合国内吸入气雾剂行业政策、制剂类型及生产规模，针对性给出工艺选型方案：

商业化大规模量产（仿制药/创新药上市品种）：优先选择一步法。目前国内药监部门对吸入制剂质量一致性要求持续提升，一步法剂量精准、稳定性强，可顺利通过药品一致性评价，同时适配主流HFA抛射剂，是药企商业化生产线标配；

实验室研发、小试中试阶段：推荐两步法。研发阶段需要频繁调整处方配比、抛射剂压力，两步法灵活可调、设备成本低，能够快速完成处方筛选与工艺摸索，降低研发设备投入；

六、总结

两步法是吸入气雾剂传统初代工艺，核心优势是低成本、高灵活性；一步法是现代化高端灌装工艺，依托全程密闭、高压预混的核心优势，解决了传统工艺药物氧化、剂量不均、体系分层等行业痛点，完美适配当前HFA环保抛射剂体系与严苛的药品质量标准。

在国内吸入制剂行业高质量发展、一致性评价全面落地、氟利昂全面淘汰的大背景下，一步法已经成为吸入气雾剂工业化生产的绝对主流，两步法逐步退出商业化量产市场，仅保留研发试产的辅助用途。药企在生产线规划、工艺开发过程中，需要结合自身生产阶段、制剂剂型、成本预算，科学选择灌装工艺，从生产源头保障吸入气雾剂临床用药的安全性、有效性与均一性。